Małgorzata Misiak

Izolowana postać skórna aspergilozy występuje rzadko, to jedynie mniej niż 5% wszystkich zakażeń grzybami z gatunku Aspergillus, 50-60% to infekcje płucne, ok. 20% stanowią zakażenia rozsiane.(1.) Najczęściej aspergiloza dotyczy chorych z upośledzeniem odporności, np. w przebiegu neutropenii, biorców przeszczepów leczonych lekami immunosupresyjnymi, chorych na AIDS czy pacjentów z ciężkimi oparzeniami. Opisany tu przypadek to przypadek 61-letniej chorej, w trakcie wieloletniego leczenia skojarzonego raka piersi, u której aspergiloza wystąpiła wyłącznie jako zakażenie skóry i tkanki podskórnej w ranie po usunięciu portu naczyniowego.

Opis przypadku

61-letnia kobieta z obustronnym rakiem piersi, po obustronnej mastektomii, leczona chemioterapią (adriamycyna i cyklofosfamid – 4 miesiące, 5-fluorouracyl + metotreksat + cyklofosfamid – 4 miesiące) – bez leukopenii w trakcie leczenia; radioterapią Co-60 z powodu mnogich przerzutów do ww. chłonnych dołu pachowego prawego (5000 cGy/s – nadobojczyk pr., 2000cGy/s pacha pr., 2750 cGy/s mostek) z odczynem popromiennym w postaci zbrązowienia skóry i łuszczenia na sucho oraz pojawieniem się zmian popromiennych w płacie górnym płuca prawego. Przez 2 lata bez cech wznowy, otrzymywała hormonoterapię (tamoxifen, letrozol, fulvestrant). Następnie poddana została exstirpacji macicy z przydatkami z powodu przerzutów raka piersi do obu jajników.

Po operacji zastosowano leczenie uzupełniające docetaxelem. Przed rozpoczęciem leczenia przez żyłę szyjną wewnętrzną prawą wszczepiono port dożylny w prawej okolicy podobojczykowej. Pacjentka zgłosiła się po 4-tym kursie docetaxelu z powodu zaczerwienienia skóry wokół komory portu o średnicy ok. 30 mm. Wykonano usg ww. okolicy, w którym stwierdzono znaczny obrzęk tkanek miękkich wokół portu – szczelina płynowa otaczająca komorę portu miała do 4,5 mm grubości. Widoczne w usg zmiany obrzękowe korespondowały z rozległością rumienia. Wokół cewnika portu nie uwidoczniono zmian w tkankach miękkich szyi. Okolica wejścia cewnika do żyły szyjnej wewnętrznej prawej, światło żyły, jej błona wewnętrzna nie wykazywały zmian. Podejrzewając zakażenie bakteryjne kieszeni portu zlecono okłady z sody, maści z NLPZ oraz Augmentin doustnie w dawce 2×1,0 g przez 7 dni. Niestety, objawy miejscowe nie ustąpiły, odczyn zapalny narastał, rumień powiększał się do wymiarów ok. 30×90 mm i objął także skórę nad cewnikiem portu. Nie obserwowano cech zakażenia ogólnoustrojowego, chora nie gorączkowała. Wobec braku poprawy klinicznej po 7 dniach port usunięto. Ranę wypłukano roztworem H2O2 oraz dichlorowodorkiem octenidyny z alkoholem fenoksyetylowym (Octenisept®) i zeszyto szwami pojedynczymi niewchłanialnymi. Wykonano kontrolne usg, w którym stwierdzono utrzymujący się obrzęk tkanek miękkich szyi po stronie prawej, pogrubiałe ściany żyły szyjnej wewnętrznej w okolicy usuniętego portu do 2 mm oraz odczynowo powiększone węzły chłonne.

Podano kolejny 5. kurs docetaxelu oraz trastuzumab, po których nie wystąpiła leukopenia. Rana po usunięciu portu nadal była zaczerwieniona, wydobywała się z niej biała, gęsta wydzielina, którą pobrano na badanie mikrobiologiczne. Z wymazu nie wyhodowano grzybów ani bakterii. Nie stwierdzano cech infekcji ogólnoustrojowej, stosowano więc jedynie leczenie miejscowe – płukanie rany roztworami odkażającymi i zmiany opatrunków. Nie uzyskano poprawy stanu miejscowego, a w okolicy blizny pooperacyjnej po usunięciu portu naczyniowego utworzyło się owrzodzenie (fot. 1).

Po 3 tygodniach nieskutecznego leczenia z owrzodzenia ponownie pobrano do badania mikrobiologicznego materiał, z którego wyizolowano liczne kolonie Aspergillus funigatus.

Niezwłocznie włączono worikonazol w dawce 2×400 mg i.v. 1-sza doba + 2×200 mg p.o., a ranę opracowano chirurgicznie usuwając nacieczone zapalnie skórę i tkankę podskórną w granicach makroskopowo zdrowych tkanek (fot. 2.).

Dodatkowo dwukrotnie wykonano badanie antygenu krążącego dla Aspergillus (galaktomannan) testem lateksowym, którego obecności nie wykazano, przeciwciał przeciwko Aspergillus metodą podwójnej dyfuzji w żelu agarowym wg Ouchterlon`ego – wynik dodatni i rentgenogram klatki piersiowej – bez cech infekcji płuc.

W kolejnych dniach kontynuowano leczenie worikonazolem doustnie, miejscowe płukanie rany środkami antyseptycznymi, kilkakrotnie pobierano wymazy z rany do badań mikrobiologicznych, wymazy z gardła, nosa, jamy ustnej w celu poszukiwania ewentualnych odległych ognisk zakażenia oraz krew w kierunku krążącego antygenu i przeciwciał przeciwko Aspergillus. Wyniki zebrano w tab. 1.

Tab. 1. Wyniki badań bakteriologicznych od momentu wystąpienia pierwszych objawów do zakończenia leczenia (dzień 0-110).

materiał wymaz z rany po usunię™ciu portu wymaz z gardł‚a wymaz z nosa krew
dzień 0 17 21 24 27 30 27 27 21 27 110
Aspergillus funigatus (-) (++++) (++) (-) (-) (-) (-) (-)
Proteus mirabilis (-) (+++) (+++) (+++) (+++) (+++) (-) (-)
Morganella morgani (-) (-) (++) (++++) (-) (+) (-) (-)
Enterococcus faecalis (-) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (-)
Streptococcus sp. (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-)
Neisseria sp. (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-)
antygen Aspergillus (-) (-) (-)
przeciwciał‚a Aspergillus (+) (+) (+)

Ze względu na pojawienie się w wymazach z rany Proteus mirabilis do leczenia dołączono ampicylinę doustnie w dawce 3×1,5 g p.o.

Po 7 dniach leczenia worikonazolem nie stwierdzano w ranie obecności Aspergillus funigatus, nadal utrzymywało się zakażenie Proteus mirabilis i po 14 dniach zmieniono antybiotyk na ciprofloksacynę w dawce 2×500 mg p.o . Leczenie worikonazolem kontynuowano do 2 tyg. od momentu uzyskania jałowego wyniku posiewu. Obserwowano zagojenie się rany w ciągu kolejnych 4 miesięcy (fot. 3.), jednak nadal we krwi stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko Aspergillus.

W tym czasie nie pojawiły się także inne ogniska aspergilozy ani zakażenie ogólnoustrojowe.

Dyskusja

Inwazyjna aspergiloza może dotyczyć od 10 do 25% pacjentów z upośledzeniem odporności (1,5,6,7,8). Z powodu trudności diagnostycznych odsetek ten może być w rzeczywistości jeszcze wyższy. W wielu przypadkach wiąże się ona ze złym rokowaniem, mimo stosowania leków przeciwgrzybicznych, w tym worikonazolu. Izolowana postać skórna aspergilozy jest szczególnie rzadko spotykana (1,6,7) i dotyczy głównie noworodków z niską masą urodzeniową (10) oraz osób dorosłych poddawanych agresywnej chemioterapii lub immunosupresji. Istnieją także pojedyncze opisy przypadków aspergilozy u całkowicie zdrowych dorosłych (2,3,4). Opisana pacjentka była poddawana chemioterapii – cechy zakażenia pojawiły się po 4-tym kursie docetaxelu, jednak w żadnym momencie nie zaobserwowano u niej neutropenii (liczba neutrocytów wahała się od 5.6 do 9.8×103µL) ani granulo- czy limfopenii (Tab.2). Nie stwierdzano też innych niż aspergiloza zakażeń oportunistycznych.

Tab.2.

Kurs chth/dzień obserwacjiparametr (x103/µL) 1. 2.przed 2.po 3.przed 3.po 4.0 4.17 4.30 5.przed 5.po
WBC 5.6 8.9 9.8 7.8 9.0 8.5 9.3 8.4 8.0 5.6
NEU 3.8 6.5 7.7 5.7 6.8 6.4 7.0 5.3 4.9 3.4
LYM 1.3 2.0 1.5 1.6 1.6 1.3 1.6 2.0 1.8 1.5

U chorych onkologicznych szczególnie często miejscem ulegającym zakażeniu Aspergillus sp. są okolice cewników naczyniowych, zwłaszcza długoterminowych (7,9). W opisanym przypadku odrębność stanowi fakt, że port naczyniowy jest całkowicie zaimplantowany pod skórę i nakłuwany za każdym razem przed podaniem do niego leków lub płynów i nie posiada otwartego zakończenia, które byłoby stale narażone na kontakt z patogenami zewnętrznymi. Jednak do zakażenia doszło prawdopodobnie w czasie wkłuwania igły do portu przed podaniem chemioterapii, lub wskutek nieszczelności opatrunku, którym zabezpieczona była igła, ponieważ nie znaleziono żadnego innego ogniska zakażenia w organizmie chorej (płuca, zatoki przynosowe, gardło). Zakażenia kieszeni portu podczas jego użytkowania zdarzają się z częstością od <1% do kilkunastu procent przypadków (11,12), jednak nie istnieją opisane przypadki infekcji grzybami z gatunku Aspergillus. Czynnikami etiologicznymi tych zakażeń najczęściej są bakterie z gatunku Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus ureus lub Candida sp. (11).

W leczeniu zastosowano, oprócz systemowego podawania worikonazolu, także chirurgiczne usunięcie zmienionych tkanek ze względu na obecność tylko pojedynczej zmiany, jej rozległość i martwicę skóry w zmienionym obszarze. Wydaje się, że przy tak dużych, pojedynczych zmianach chirurgiczne opracowanie rany może być bardziej skuteczne niż jedynie systemowe leczenie przeciwgrzybicze (9).

Piśmiennictwo

  1. Maschmayer G., Haas A., Conely O.A. Invasive Aspergillosis: Drugs 2007; 67(11): 1567-1601
  2. Camus M, Anyfantakis V, Dammak A, Riche A, Delouane H, Roblot F, Guillet G. Primary cutaneous aspergillosis in an immunocompetent farmworker; Ann Dermatol Venereol. 2010 May;137(5):373-6.

  3. Mohapatra S, Xess I, Swetha JV, Tanveer N, Asati D, Ramam M, Singh MK. Primary cutaneous aspergillosis due to Aspergillus niger in an immunocompetent patient.Indian J Med Microbiol. 2009 Oct-Dec;27(4):367-70.

  4. Khatri ML, Stefanato CM, Benghazeil M, Shafi M, Kubba A, Bhawan J. Cutaneous and paranasal aspergillosis in an immunocompetent patient. Int J Dermatol. 2000 Nov;39(11):853-6.
  5. Ramos A, Ussetti P, Laporta R, Lázaro MT, Sánchez-Romero I. Cutaneous aspergillosis in a lung transplant recipient.Transpl Infect Dis. 2009 Oct;11(5):471-3.
  6. La Nasa G, Littera R, Maccioni A, Ledda A, Vacca A, Contu L Voriconazole for the treatment of disseminated nodular cutaneous aspergillosis in a patient affected by acute myeloid leukemia.Hematol J. 2004;5(2):178-80
  7. Van Burik JA, Colven R, Spach DH. Cutaneous aspergillosis. J Clin Microbiol 1998; 36: 3115–3121
  8. Vagefi PA, Cosimi AB, Ginns LC, Kotton CN. Cutaneous Aspergillus ustus in a lung transplant recipient: emergence of a new opportunistic fungal pathogen. J Heart Lung Transplant. 2008 Jan;27(1):131-4.
  9. Allo MD, Miller J, Townsend T, Tan C. Primary cutaneous aspergillosis associated with Hickman intravenous catheters. N Engl J Med. 1987 Oct 29;317(18):1105-8.
  10. Stock C, Veyrier M, Magnin-Verschelde S, Duband S, Lavocat MP, Teyssier G, Berthelot P. Primary cutaneous aspergillosis complicated with invasive aspergillosis in an extremely preterm infant: Case report and literature review.Arch Pediatr. 2010 May 18.
  11. Brouns F, Schuermans A, Verhaegen J, De Wever I, Stas M. Infection assessment of totally implanted long-term venous access devices. J Vasc Access. 2006 Jan-Mar;7(1):24-8.
  12. Biffi R, Pozzi S, Agazzi A, Pace U, Floridi A, Cenciarelli S, Peveri V, Cocquio A, Andreoni B, Martinelli G. Use of totally implantable central venous access ports for high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation: results of a monocentre series of 376 patients. Ann Oncol. 2004 Feb;15(2):296-300.